一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗程

瑞典病理审计深入研究所的 van Zeijl 多达期对乳癌的（取而代之）来来进行外科动手术来进行了子系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于乳癌，其发病百余人仍急剧增长，以外 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年存活百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年存活百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，动手术仍是外科动手术的基石，但无论如何改良术式，意味着采用动手术都必需全面性提很高存活百余人，必须依靠来来进行外科动手术手段。

子系统靶向外科动手术和蛋白疗法已被证实有效，人类学家索引了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除乳癌的系统性 II/III 期病理次测试，以评量（取而代之）来来进行外科动手术对很避险乳癌的。

来来进行外科动手术

来来进行外科动手术的病理次测试主要集里面在集里面于黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，一小病理次测试针对很避险 II 期病患或 IV 期病患。外科动手术方式仅限于既有疗、蛋白外科动手术、细胞因子、HIV、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 抗病毒（参见绘出 1）。

绘出 1 乳癌子系统外科动手术的发展

1． 既有疗

尽管催既有百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集里面于性乳癌的标准外科动手术方案，里面位求生为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面性深入研究。

2． 蛋白外科动手术

蛋白疗法是通过转录病患蛋白子系统、增强蛋白应答来对促肝癌，技术的发展前景更佳。由于乳癌是蛋白原性最强的肝癌之一，多达数十年该领域深入研究为广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被审批常用来来进行外科动手术，2011 年开始蛋白很高级别抗病毒逐渐应运而生，这些蛋白疗法有更很高的催既有百余人、更长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 外科动手术里面期乳癌的效果未曾给与证实，FDA 审批 IFNa 常用来来进行外科动手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 次测试（RCT），该次测试推测很高浓度 IFNa 必需缩短无复牵涉到存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对较小（n = 280）且深入研究推测抗生素毒素很强。后来的 RCTs 和其他深入研究都未能证实 IFNa 能缩短远期无集里面于求生（DMFS）和 OS。

该抗生素假定争议的另一个原因就是其更为严重的毒素作用更为严重减低了病患的求生低质量。未来深入研究应致力于鉴别受益于 IFN 外科动手术的亚组老年人，以似乎会无预见老年人接受可避免的外科动手术。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 准备来进行或完毕的很避险乳癌来来进行外科动手术的 III 期病理次测试

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b比对观察性深入研究西端OS, RFS, QoL, 毒素完全R未完成小时20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单促

比对1年很高浓度重取而代之组建IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

C

未完成小时

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单促

比对

外科动手术法

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

F

未完成小时

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单促

比对

1 年很高浓度重取而代之组建 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

R

未完成小时

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母单促

比对

外科动手术法

西端

OS, RFS

完全

R

未完成小时

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单促和外科动手术法比如说纳武单促

比对

1 年纳武单促和外科动手术法比如说伊匹单促

西端

OS, RFS

完全

C

未完成小时

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

比对

外科动手术法

西端

OS, RFS, QoL, 相容性

完全

C

未完成小时

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年达迪罗尼或曲美替尼

比对

外科动手术法

西端

OS, RFS, 相容性

完全

C

未完成小时

2018

栏里面

R-应征，C-关闭，F-未完成，PEG-聚乙二醇既有，IFN-细胞因子，

OS-总求生，RFS-无复牵涉到存，QoL-求生外科动手术

2) HIV

乳癌HIV可诱导经常性的蛋白催既有以解救集里面于。乳癌细胞核理解多种各不相同的系统性促原，最理想的HIV是能涵盖所有系统性促原供促原递呈细胞核（APC）鉴别并诱导前提的蛋白应答。早期促原关联性和诱导的蛋白消除相对较弱，此时HIV似乎更好地发挥作用。

依靠诱导细胞核归因于的HIV是典型的个体既有外科动手术，但制备这些HIV耗时很长，这给同种当是HIV的技术的发展留下了密闭。既往病理次测试推测以外的同种当是HIV的欠佳，有些甚至似乎有益，而诱导HIV前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等依靠诱导树突状细胞核（DC）外科动手术 III/IV 期术后病患，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 病患无病求生且至少 50% 的病患存活。

3) 促 CTLA-4 促体

细胞核毒素 T 细胞核系统性促原 4（CTLA-4）是蛋白很高级别受体抗病毒，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞核功能，进而削弱病患自身的蛋白催既有。伊匹单促可以阻断 CTLA-4 作用，加强 T 细胞核活既有和诱导。病理医师所需警觉伊匹单促的抗抑郁药，最常见于的不良催既有仅限于头痛、息肉、内分泌子系统副催既有（如垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏催既有和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单促很大提很高 III-IV 期病患里面位 OS，28.5% 的病患肝癌给与了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹单促常用 III 和 IV 期不应切除乳癌病患的外科动手术。以外有数项病理次测试仍在来进行，以深入研究各不相同浓度伊匹单促针对各不相同仍须病患的。

4) 促 PD-1 促体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共消除受体。正常民间组织里面 PD-1 与其底物 PD-L1 结合后必需消除过度的蛋白应答，依靠蛋白耐受。乳癌细胞核理解 PD-L1 必需消除 T 细胞核活既有和诱导，促 PD-1 促体必需阻断这一作用。

相比之下伊匹单促，促 PD-1 促体的抗抑郁药较少牵涉到但毒素比较，主要的抗抑郁药仅限于头痛、息肉、肝炎甚至重症、内分泌肝癌、细菌性、高血压有增无减以及过敏催既有、瘙痒症等皮肤毒素催既有。

2015 年 EMA 审批促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促常用外科动手术不应切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 审批为首技术的发展纳武单促和伊匹单促外科动手术里面期乳癌。深入研究证实纳武单促很大提很高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项系统性病理次测试比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体常用可切除里面期乳癌病患的，以外次测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 抗病毒

约 50% 的乳癌病患假定 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。转录的丝氨酸集里面于酶 BRAF 通过转录丝裂原活既有磷酸既有（MAPK）通路在细胞核诱导里面发挥不可忽视作用，而 MEK 是 MAPK 通路河段的酪氨酸集里面于酶。

深入研究推测 BRAF 抗病毒威罗菲尼和达迪罗尼必需抑止 III-IV 期 BRAF 等位基因的病患归因于强烈的应答，但 6～8 月底后病患会再次出现抗药性和肝癌十分困难，这种抗药性一小是由于 BRAF 再转录或 MEK 等位基因（参见绘出 2）。

为首技术的发展 BRAF 抗病毒和 MEK 抗病毒必需缩短 PFS 和 OS，增加催既有百余人。常见于的抗生素副催既有仅限于关节痛、疲劳、脱发、恶心和头痛，BRAF 抗病毒还能抑止肤损害，如过敏催既有、光敏、过度角既有，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 抗病毒牵涉到抗药性的原理

取而代之来来进行外科动手术

取而代之来来进行外科动手术不仅能改善实体的预后，还能提很高动手术切除百余人和局部控制百余人，其必需通过监测催既有和术后病理来进行评量，对取而代之来来进行外科动手术不应答的病患可以改用更合适的管控。很避险乳癌的取而代之来来进行外科动手术还处在早期阶段，以蛋白外科动手术居多，仅限于细胞因子、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 抗病毒、T-VEC，系统性病理次测试仍在来进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批常用外科动手术里面期乳癌。T-VEC 必需在细胞核里面复制并刺激这些细胞核归因于血小板核-吞噬细胞核集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）来来进行外科动手术在里面期乳癌的更佳引起了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期病理次测试的验证结果，鉴于里面期次测试观察到的不良事件更为严重影响病患孤独低质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生低质量的评量。

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编辑： 汪宇慧